Santa Cruz (Indefatigable), której nazwa została nadana po Świętym Krzyżu jest drugą co do wielkości wyspą archipelagu. Ma ona obszar 986 km² i maksymalną wysokość 864 m n.p.m. Na wyspie mieszka największa ludzka populacja w archipelagu i kumuluje się ona w mieście Puerto Ayora. Co bardzo ważne, mieści się tu stacja biologiczna Charles Darwin Research Station (CDRS) i główne biuro Parku Narodowego Galápagos. W CDRS podhodowuje się małe żółwie słoniowe, aby potem wprowadzić je do ich naturalnego środowiska. Na wzgórzach wyspy sławnych z tuneli lawy przebiega bujna wegetacja. Żółwie żyją tu w dużej ilości. Na Santa Cruz istnieje również kilka ciekawych miejsc do trekkingu: Las Grietas, Tortuga Bay, The Beach of Garrapatero.